【达伯特】氟泽雷塞片 药理毒理
【药理毒理】药理作用：氟泽雷塞通过特异性不可逆共价修饰KRASG12C突变蛋白的第12位半胱氨酸，可以抑制KRASG12C上的GTP/GDP交换，降低结合GTP活化KRAS的蛋白水平。氟泽雷塞阻滞KRASG12C活性可抑制下游MAPK通路的信号传导，从而阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖。毒理研究：遗传毒性：氟泽雷塞的Ames试验、中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：氟泽雷塞尚未单独开展生育力试验。但在大鼠4周重复给药毒性试验中，雌雄大鼠每天1次，连续4周经口给予氟泽雷塞，在300mg/kg剂量（以AUC计，雌鼠、雄鼠暴露量分别约为人推荐剂量1200mg/天的29.7倍和17.6倍；以体表面积计，约为人推荐剂量1200mg/天的2.4倍）时，雌性动物可见生殖系统异常，包括卵巢和子宫重量改变伴新黄体数目减少、缺失或萎缩以及阴道粘膜上皮弥漫性粘液化。大鼠13周重复给药毒性试验中，雌雄大鼠每天1次，连续13周经口给予氟泽雷塞，给药剂量≥150mg/kg（以AUC计，雌鼠、雄鼠暴露量分别约为人推荐剂量1200mg/天的15.0倍和6.3倍；以体表面积计，约为人推荐剂量1200mg/天的1.2倍）时，可见雄性动物睾丸间质巨噬细胞空泡化；在300mg/kg剂量（以AUC计，雌鼠、雄鼠暴露量分别约为人推荐剂量1200mg/天的25.1倍和8.6倍；以体表面积计，约为人推荐剂量1200mg/天的1.2倍）时，还可见雌性动情周期延长或停滞（子宫、子宫颈和阴道则分别表现出轻微萎缩、轻微或轻度粘液化）。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6-17天，每天1次，经口给予氟泽雷塞50、150、300mg/kg，未见明显母体毒性。给药剂量≥150mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量1200mg/天的11.7倍；以体表面积计，约为人推荐剂量1200mg/天的1.2倍）时，可见皮下水肿畸形、骨骼畸形（包括肋骨缺失、胸椎缺失）；300mg/kg剂量（以AUC计，约为人推荐剂量1200mg/天的30倍；以体表面积计，约为人推荐剂量1200mg/天的2.4倍）时，还可见尾钩状畸形、肋软骨融合、胸骨节融合以及胸骨节裂开。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第6-19天，每天1次，经口给予氟泽雷塞25、75、150mg/kg，未见明显母体毒性。在150mg/kg时（以AUC计，约为人推荐剂量1200mg/天的3.19倍；以体表面积计，约为人推荐剂量1200mg/天的2.4倍）时，可见胎仔内脏畸形（肺脏叶中间缺失）增加。致癌性：氟泽雷塞尚未开展致癌性研究。